作者:
李柏毅(Luke P.Y. Lee)
國立清華大學生命科學系
嵌合體？自體免疫？嵌合體和自體免疫？
Chimera，這字原來最早指的是古希臘神話中一種同時具有獅頭、羊身、蛇尾的兇猛食人怪物。而在現今的生物學領域，嵌合體（chimera）通常被泛指一個同時具備兩個或兩個以上不同基因型細胞的動物個體，通常這些細胞分別源自於一開始便各自獨立發展的胚胎。舉例來說，接受器官移殖者便是一種嵌合體；過去生物學家最喜歡的幾項休閒娛樂之一，便是將雞和鹌鹑、或兩個花色不同的小鼠或爪蟾胚胎，在發育初期時將牠們混合或接合在一起，之後放任牠發育成一隻完整的奇怪生物，有時這種令人愉悅的閒瑕活動也會意外促成生物學的驚人進展。
有些時候──事實上是經常──嵌合體不需經過人手操弄便會自然產生。我們再熟悉不過的花斑母貓有時亦被冠上嵌合體這稱號，因為牠的身上同時具備兩種只隨機表現一個Ｘ染色體的細胞。在某些特殊的機運下，人類的生殖過程有時也會產生這種身上具兩種以上基因型細胞的初生嬰孩，在生長過程中皆與普通人無異；前不久發現的嵌合體雙胞胎更是一個更為極端少見而備受矚目的例子。
通常一個人在接受器官移殖後，無可避免地會產生一些針對移殖器官的免疫反應，這是為大家所熟知的。大概兩個月前，自從主動自課表上刪去一半禮拜三下午的行程後，在一個悠閒的星期三下午，我照例閒晃到生科館去旁聽徐瑞洲老師的生物發育學。相當遺憾地，老師上這門課的講解速度並不會比當初上生導時慢多少。在一連串疾風掃蕩的過程中，老師很輕描淡寫地提到利用融合鵪鶉胚胎的細胞至雞胚胎內以觀察雞胚胎發育的實驗方法。突然一個詭異的想法從我腦袋裡蹦出：為什麼這種實驗生物不會產生免疫反應來干擾實驗結果？嗯……不知道.。我確定它不會，否則這實驗方法就必須在免疫系統發育出來前完成才有意義。但我知道這是個天真的問題，天真到我甚至不知道我有什麼理由要提出這問題，所以舉手之事在那時便省了。我在腦袋裡繞了一下，於是決定先對自己回答一個最基本的問題：免疫反應是什麼東西？
回溯再回溯──第一波問題的產生
免疫系統是為了趨逐外來入侵者，要趨逐就得先辨識，要辨識就得經由細胞上不同分子間如同鎖與鑰匙的一對一嵌合機制來完成。器官移殖時產生的排斥現象主要是因為移殖器官上的一級主要組織相容性複合體（Class I MHC）和被移殖者體細胞上的有相當的差異，因此免疫系統能根據這差異來辨識外來入侵者，進而啟動主要是由Ｔ淋巴球主導的細胞免疫來進一步攻擊外來入侵者。太簡化了嗎?好，那我們來看看以下的問題。
1.我們所關注的自體免疫是由於哪些免疫角色引起的？先天的或是後天的？抗體免疫或細胞免疫？
2.類風濕性關節炎之類的自體免疫疾病是否和我們的問題有關?
3.為何一般個體不會產生自體免疫，即免疫系統皆有所謂的自體耐受性( self-tolerance)？它的產生機制為何?
4.有關一開始引起我們注意的器官移殖，到底是不是真的如我們粗淺認為的一樣，器官移殖主要是由於淋巴球而產生排斥現象？免疫系統在這之中產生哪些作用？它和我們所關心的自體免疫有何關係或相似度？
5.如果如同器官移殖，淋巴球是自體免疫產生的主要執行者，則我們知道淋巴球是藉由免疫球蛋白（Ig）及Ｔ細胞受器（TCR）等膜上分子來進行辨識的工作，那麼能否由這些分子在淋巴球的成熟過程中的表現來回溯得知其自體耐受性的原因?
6.我們知道淋巴球的成熟過程中有項汰選機制，則這汰選機制是在哪些器官或組織裡發生的？這些組織或器官的角色能否幫助我們回答最原始的問題？
在某些假設性的問題上我們很難花時間了解或查證，因此我們必須先立下某些假設以進行進一步的思考。以下：
1.器官移殖的例子僅管可能在某些方面類似於自體免疫，但在回答我們的問題方面太過繁瑣，因
此可略去不討論。
2.自體免疫疾病為免疫系統失常的特例，儘管機制可能類似，但對回答我們的問題並無太大幫助。
3.我們所關注的自體免疫現象確實主要是由於淋巴球及其膜上的辨認分子而作用。而其詳細結構及作用方式等並不需細究。
簡化集中解決問題的策略，就是把注意力集中在兩種淋巴球──Ｂ細胞和Ｔ細胞──的成熟過程上，以及就兩種淋巴球產生自體耐受性的機制進行探討。
淋巴球的成熟過程（一覽）
T細胞的成熟與發育
人類尚未成熟與分化的淋巴細胞在骨髓中生成，在胎兒八週或九週大時，部分尚未分化的淋巴細胞從骨髓移至胸腺，這些細胞將會發展為T細胞，因此被稱為先驅T細胞(T-cell precursor)
然而並非所有的先驅T細胞皆能成熟釋放至全身，98%的先驅T細胞都無法通過胸線皮質區的一系列篩選機制而死亡。此種篩選機制可分為正向與負向兩種：
正向篩選：
位於胸線皮質區的T細胞用受器與胸線皮直上皮細胞的MHC分子結合，若T細胞受器能與MHC分子正常地結合，則藉由T細胞上CD3分子的協助能將某種訊息送入T細胞，此訊息能避免T細胞死亡。意思也就是，胸腺能藉此機制篩選出功能正常、結構完整的T細胞。
負向篩選：
通過正向篩選的T細胞接著會和樹突細胞(dendritic cell)及巨噬細胞(macrophage)接觸。樹突細胞和巨噬細胞能將自身抗原經由MHC分子呈現出來，而此時T細胞會用其受器與MHC分子結合，若親和力高則T細胞就會開始凋亡。親和力高表示T細胞容易與身體抗原結合而引起自身免疫反應。
通過上述兩道篩選的T細胞將會分化成CD4+,CD8-的T-Helper以及CD4-,CD8+的T-cytotoxic cell.
B細胞的成熟與發育
一個淋巴細胞的成熟過程(lymphopoiesis)大部分是在骨髓中進行，造血幹細胞(hematopoietic stem cell)經過一連串的階段後發育成幼B細胞(immature B cell)。幼B細胞要經過篩選以去除掉會引發自體免疫反應的部分幼B細胞，篩選B細胞的過程屬於負向篩選的一種。在此負向篩選過程中，若幼B細胞的受器能與自身的抗原能強烈的結合，並發生強烈的自身反應，則此幼B細胞會在其成熟前，被移除所有的受器及功能。經過篩選後的B細胞便會成為成熟的B細胞(mature B cell)，成熟B細胞會遷移到周圍的淋巴器官，當其與外來的抗原結合時，B細胞會被刺激活化，活化的B細胞(activated B cell)會轉變為漿細胞(plasma cell)以分泌大量的抗體或轉變為記憶細胞(memory cell)使得淋巴細胞在一次接受到相同訊息時能較快速的反應。
一關再一關──免疫耐受性（Immunologic Tolerance）
淋巴球除了在遇到一般我們所熟知的immunogenic antigen時會產生進一步的免疫反應外，在遇到tolerogenic antigen（通常為自體抗原）時，會經由anergy及deletion兩種方式以避免淋巴球產生不必要或有害的反應，在大部分的情況下，如此便能避免生物個體發生自體免疫。Anergy意指透過基因及分子調控等作用，使淋巴球原有的免疫反應遭到關閉；Deletion則意指讓淋巴球在遇到這類抗原時便自動執行細胞凋亡。
以B細胞作為例子。由發生的部位區分，淋巴球的耐受反應可分為central tolerance及peripheral tolerance。Central tolerance發生於前面所提過的generative lymphoid organs（若Ｂ細胞則為骨髓、Ｔ細胞則為胸腺），在這過程中會與自體抗原反應的未成熟淋巴球會因negative selection而步向計劃性死亡，或發展成輔助性的regulatory T cell。Peripheral tolerance則發生在如淋巴結、脾臟等第二淋巴組織（secondary lymphoid tissues），雖作用分子不同、細節繁雜，但作用方式大致類似，即和第二淋巴組織之抗原作用，若分子親和性高便阻斷其免疫反應途徑，達到壓制反應或引發淋巴球凋亡的目的。至於Ｔ細胞在整體上也有類似的作用方式，由於過多細節並無法幫助我們了解最初的問題，因此在這便略去不論，以避免過瑣碎的環節影響我們獲得整體的概念。
結論──由機制回答一切
對淋巴球免疫過程的了解至此，現在我們能回到最初的問題：為何一個嵌合體不會有自體免疫反應？若回顧上述所提的種種汰選過程，我們會發現一個關鍵性的角色：和淋巴球作用的淋巴組織細胞，幾乎沒有一個汰選過程會少掉這麼一個互動角色。這些組織細胞會依據其自身的遺傳組成，呈現出不同的表面分子，而這些分子會決定淋巴球對不同抗原的免疫反應。若回顧我們所說的嵌合體生物，則不會產生自體免疫的原因是相當顯而易見的，基於以下假設：嵌合體兩種不同基因型的胚胎細胞在生物發育的過程中，或多或少都會分化成那些和淋巴球作用的互動角色。因此事實上在這樣的邏輯看來，我們沒有理由會認為在正常狀況下，一個嵌合體生物在免疫表現上會和一般生物有任何特異之處。事實上，若回過頭來，我們會發現會問這問題是相當奇怪的。
結論是如此簡潔有力。然而，一開始雖然是個天真的問題，卻也必須經過以上一連串周詳的討論才可確定可能的原因。
未完──第二波問題的產生
然而，讓我們再回過頭來看看我們進行討論前的幾個最初假設，我們會發現仍有許多地方無法令人達到絕對滿意：
1.藉由深究器官移殖及自體免疫疾病能不能提供我們對這問題的另一種看法？
2.是否只需探究淋巴球便已足夠，其它免疫角色（如先天免疫等）是否也有一定的影響？
3.MHC等表面辨識分子及多肽短鏈分子究竟有幾種變異？是否一個淋巴球在它的成熟過程中，皆必須一關關地通過這些所有可能的變異和汰選過程，才能避免此單一淋巴球對自體產生免疫反應？
4.是否在胚胎發育的過程中，兩種嵌合體細胞是否真能混合於胚胎之中，且均能在淋巴組織中和淋巴球的互動角色裡佔有一定數量？
我們知道免疫學及其相關學門是個相當複雜龐大的學問，這些問題除非我們一一詳究每個相關的免疫環節，否則很難得到相關的結論──即使裡面可能有相當天真或沒意義的部分。由於時間及能力所及，討論便只能到此為止，留待往後深究。
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